เมื่อวันที่ 24 มกราคม พ.ศ. 2548 ยูลียาได้รับการแต่งตั้งเป็นนายกรัฐมนตรีรักษาการ ในคณะรัฐบาลของยูเชงโก หลังจากได้ข้อยุติในการแต่งตั้งคณะรัฐมนตรี ยูลียาก็ได้รับการลงมติจากรัฐสภาเวิร์กโฮฟนา ราดา (รัฐสภา) เมื่อวันที่ 4 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2548 ด้วยคะแนนเสียงท่วมท้น 373 เสียง (จำนวนเสียงที่ต้องการเพื่อรับรองคือ 226 เสียง)

ความมีชื่อเสียงของยูลียา ทำให้เป็นที่กล่าวถึงทั้งในด้านบวกและด้านลบ เรื่องที่ถูกโจมตีมักจะเกี่ยวข้องกับดำเนินธุรกิจของเธอก่อนมารับตำแหน่ง อย่างไรก็ตาม ในประเทศยูเครน ผู้คนให้คะแนนนิยมแก่ยูลียาเป็นอย่างมาก ทั้งยังเป็นแบบผมทรง "เจ้าหญิง" ที่ถักผมคาดบนศีรษะคล้ายมงกุฎ ขณะที่นักวิจารณ์การเมืองบางท่านคาดการณ์ว่ายูลียาอาจก้าวขึ้นถึงตำแหน่งประธานาธิบดีก็เป็นได้

อย่างไรก็ตาม ความผันผวนทางการเมืองของยูเครน ทำให้ประธานาธิบดีประกาศยุบสภา ก่อนครบวาระ ทำให้เธอมีตำแหน่งนายกรัฐมนตรีจนถึงวันที่ 8 กันยายน พ.ศ. 2548 โดยมีระยะเวลาเพียง 8 เดือนเท่านั้น